重磅級文章解讀近期細胞重編程領域研究進展！

本文中，小編整理了近期科學家們在細胞重編程領域取得的重要研究成果，分享給大家！

【1】Gene Therapy：科學家開發出高效重編程干細胞的新型系統

doi：10.1038/s41434-019-0058-7

誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell）是許多再生醫學研究的主力軍，其能從分化細胞開始，當暴露在一系列復雜的遺傳混合制劑中時就會被重編程為多能干細胞，近日，一項刊登在國際雜志Gene Therapy上的研究報告中，來自梅奧診所的科學家們通過研究表示，利用麻疹病毒載體，他們就能實現將四個重編程因子的多載體過程轉化稱為單一循環的載體過程。這一過程是安全、穩定、快速且能應用于臨床實踐中。

研究者Patricia Devaux表示，如果在臨床中我們能成功利用重編程干細胞來治療患者的話，那么就能確保這種療法是安全且有效的，也就是說，其不會帶來突變和潛在誘發腫瘤的風險；長期以來梅奧診所的研究人員一直利用麻疹病毒載體來安全治療癌癥患者，如今他們將一個多載體的過程整合成為單一的過程，同時也被證明是非常有效的。關于儒安,上海儒安生物科技有限公司

【2】Cell：新研究有望增加干細胞重編程效率

doi：10.1016/j.cell.2019.01.006

單細胞RNA測序（scRNA-seq）可揭示單個細胞在一個給定時刻表達哪些基因，并且能夠提供關于細胞隨時間的推移如何發生變化的大量數據。然而，scRNA-seq會破壞細胞，因此科學家們無法精確追蹤細胞從一種狀態轉變到另一種狀態時所采用的發育路徑。因此，人們并未太多地了解細胞在正常胚胎發育過程中或者當從一種成熟狀態重編程為一種干細胞狀態時如何發生轉化。

在一項新的研究中，為了解決這個問題，來自美國布羅德研究所的研究人員利用一種強大的稱為“最佳運輸（optimal transport）”的數學方法構建出一種稱為Waddington-OT的框架。他們隨后在對干細胞重編程開展的大規模scRNA-seq時間進程研究中使用這種方法來預測細胞群體如何從一種狀態轉變到另一種狀態。它為生物界提供了新的分析能力和巨大的發育路徑數據。脂質體轉染試劑,無血清細胞凍存液,CCK8試劑盒,ECL發光液

 

【3】Cell Stem Cell：重大進展！將人成熟的血細胞直接重編程為一類新的神經干細胞

doi：10.1016/j.stem.2018.11.015

在一項新的研究中，來自德國癌癥研究中心（DKFZ）和海德堡干細胞技術與實驗醫學研究所（HI-STEM）的研究人員首次成功地將人血細胞直接重新編程為一種以前未知的神經干細胞。這些誘導性干細胞類似于在中樞神經系統的早期胚胎發育期間形成的干細胞。它們能夠在實驗室中進行修飾和無限期地增殖，并且代表著一種用于再生療法開發的候選對象，相關研究結果刊登于Cell Stem Cell雜志上。

研究者表示，這是干細胞研究的一個重大突破。這尤其適用于德國的研究，這是因為在那里，產生人胚胎干細胞是不允許的。干細胞在基礎研究和開發旨在恢復患者病變組織的再生療法中具有巨大的潛力。然而，這種重編程也存在著問題：比如，多能性干細胞能夠形成稱為畸胎瘤的生殖系腫瘤。

【4】Nature：利用單細胞譜系圖譜追蹤細胞直接重編程

doi：10.1038/s41586-018-0744-4

直接細胞譜系重編程涉及細胞身份轉換，比如Fábio F. Rosa等人近期發現讓小鼠成纖維細胞表達三種轉錄因子PU.1、IRF8和BATF3就可直接將它們重編程為呈遞抗原的樹突細胞，此外，讓人類成纖維細胞表達這三種轉錄因子也可實現這一點（Science Immunology， 07 Dec 2018， doi：10.1126/sciimmunol.aau4292）。單細胞技術可用于破解細胞譜系轉換過程中出現的相當大的異質性。然而，在細胞處理期間，細胞譜系之間的轉換關系通常會丟失，這就使得重建這種轉換軌跡復雜化。

在一項新的研究中，來自瑞典、葡萄牙、俄羅斯和英國的研究人員開發出一種稱為CellTagging的組合細胞索引技術，它能夠平行捕獲細胞克隆歷史和細胞身份。在這種技術中，連續多輪細胞標記使得這些研究人員能夠重建多層細胞譜系樹。

【5】Sci Immunol：重編程技術可以將成纖維細胞轉變為抗原呈遞細胞

doi：10.1126/sciimmunol.aau4292

瑞典隆德大學的研究團隊首次成功地將小鼠和人類皮膚細胞重新編程為稱為樹突狀細胞的免疫細胞。該過程快速有效，代表了直接重編程誘導免疫的開創性貢獻。重要的是，該發現開辟了開發針對癌癥的新型基于樹突細胞的免疫療法的可能性。我們所謂的樹突狀細胞是免疫系統的哨兵。他們的任務是掃描我們的組織中的外來顆粒，如細菌，病毒或癌細胞，并吞噬它們。他們隨后將顆粒分解成更小的片段，稱為抗原，并將其呈現在免疫系統的殺傷細胞（T細胞）表面。通過這種方式，殺手細胞可以了解他們要搜索和殺死的傳染因子和癌細胞。

由于這些關鍵特征，已經測試了基于樹突細胞的策略來治療癌癥患者。然而，癌癥可以以這樣的方式影響樹突細胞，使它們丟失或變得功能失調。因此，我們需要找到為每位患者生成樹突狀細胞的新方法。現在，隆德的一個研究小組第一次通過一種稱為直接重編程的過程成功獲得了樹突狀細胞。他們已經確定了三種必需的蛋白質（PU.1，IRF8和BATF3），這些蛋白質是必需的，足以改變小鼠細胞的身份，使它們成為樹突狀細胞。他們還證實，相同的蛋白質混合物將人類皮膚來源的細胞重新編程為樹突狀細胞。

【6】新型基因療法或能將大腦膠質細胞重編程為神經元 有望治療多種神經變性疾病

新聞閱讀：New gene therapy reprograms brain glial cells into neurons

近日在圣地亞哥神經科學學會年會上，來自賓夕法尼亞州立大學的科學家們報告了他們的最新研究，研究者開發了一種新型的基因療法，其能將特定的神經膠質細胞轉化稱為功能性的神經元細胞，從而幫助修復中風患者和其它神經性障礙患者的大腦功能，比如阿爾茲海默病或帕金森疾病。在進行了一系列動物試驗后，研究者表示，這種新型基因療法能將膠質細胞重編程為健康且功能性的神經元細胞。

研究者Gong Chen表示，目前我們還需要更多的研究，我們希望這種創新性的技術能幫助有效治療腦損傷和退行性神經系統疾病的患者。目前在臨床上，科學家們迫切需要開發出新型療法治療多種神經性障礙，比如中風、阿爾茲海默病和帕金森疾病等；神經元缺失時一種引發大腦和脊髓功能缺陷的常見原因，因此簡單地靶向作用由于這些神經退行性疾病所影響的細胞信號通路（并非再生新的神經元）似乎并不能有效恢復患者的大腦功能。

 

【7】Nat Commun：科學家成功將皮膚細胞重編程為多潛能干細胞

doi：10.1038/s41467-018-05067-x

我們的體內含有多種類型的細胞，每一種細胞都扮演著不同的類型的角色，2012年諾貝爾獲獎者—日本科學家山中伸彌通過研究將成體皮膚細胞成功轉化成了誘導多能干細胞（ipsC），這一過程稱之為重編程作用。

截止到目前為止，重編程過程僅可能引入關鍵的基因促進細胞類型的轉化，這種基因稱之為“山中因子”（Yamanaka factors），其能被被人工轉入到正常情況下并不具有活性的皮膚細胞中；近日，來自芬蘭赫爾辛基大學等機構的科學家們通過激活細胞自身的基因，成功將皮膚細胞轉化成了多能干細胞，相關研究刊登于國際雜志Nature Communications上，文章中，研究人員利用基因編輯工具CRISPRa直接對細胞中相關的基因進行了激活，他們利用了一種“鈍化”版本的Cas9剪刀，其并不會對DNA進行切割，而是能在不對基因組進行突變的基礎上來激活基因的表達。

【8】Nat Neurosci：只需加入兩種轉錄因子 科學家就能將非神經元細胞成功重編程為神經元細胞

doi：10.1038/s41593-018-0168-3

2012年，來自美茵茨大學的研究者Benedikt Berninger首次將大腦中的結締組織細胞成功重編程為神經元細胞，然而截止到目前，研究人員并不清楚細胞重編程過程中的細節信息，以及相關的狀態對于細胞重編程的成功性到底影響有多大？如今，一項刊登在國際雜志Nature Neuroscience上的研究報告中，研究者Berninger帶領的研究團隊通過研究發現，周細胞(pericytes)需要經過神經干細胞樣的狀態才能夠轉化成為神經元細胞，研究人員能對中間狀態的信號通路進行操控，從而就能夠激活或抑制神經元的重編程過程，相關研究結果或能幫助研究人員直接將非神經細胞重編程為神經元細胞，從而對疾病大腦組織進行再生。

周細胞能夠調節大腦中小血管的直徑，其主要能夠參與維持血腦屏障及傷口愈合的過程，研究人員發現，靶向性地誘導細胞核中兩種活性蛋白：Ascl1和Sox2，就能夠促進周細胞開始形成神經細胞并具有其功能，這兩種蛋白質就是所謂的轉錄因子，其能夠決定特殊細胞中哪些DNA序列被開啟或關閉，從而就能夠決定細胞的形成和功能，當蛋白質Ascl1和Sox2被引入到周細胞中，其就會開啟向神經元細胞的轉變過程。

 

【9】Nature：重磅！構建出將皮膚細胞轉化為神經元的重編程配方

doi：10.1038/s41586-018-0103-5

大腦是非常復雜的，有數千種不同類型的細胞，而且每種細胞參與不同的疾病。理解和治療許多大腦疾病的問題在于我們不能可重復性地產生正確類型的腦細胞。

在一項新的研究中，美國斯克里普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其團隊想要知道簡化和擴展讓利用皮膚細胞直接制造出神經元的編碼工具盒（coding toolbox）是否是可能的。Baldwin實驗室成員Rachel Tsunemoto博士在之前的一項研究中已提示著一次僅利用兩種轉錄因子產生特定類型的神經元是可能的。因此，她和其他的實驗室成員設計和測試了大量的雙轉錄因子編碼以便觀察它們是否能夠將皮膚細胞轉化為具有神經元基本核心特征（比如它們的形狀和電興奮性）的細胞。

【10】Stem Cell Rep：科學家利用干擾重編程技術成功將成體細胞轉化成為祖細胞樣細胞

doi：10.1016/j.stemcr.2017.10.022

一種名為干擾重編程（interrupted reprogramming）的修飾化ips方法能夠進行一種高度可控、更加安全且具有成本效益的策略來通過成體細胞產生祖細胞樣的細胞，日前，一項刊登在國際雜志Stem Cell Reports上的研究報告中，來自加拿大的研究人員成功將成年小鼠的呼吸道細胞（Club細胞）轉化成為大量純化的誘導祖細胞樣細胞（iPL細胞），這些細胞能夠保留其父母輩細胞譜系的殘留記憶，因此就能產生成熟的Club細胞，此外，這些細胞還有望作為細胞替代療法來治療囊性纖維化的小鼠。

多倫多大學的研究者Tom Waddell表示，再生醫學關鍵路徑上的一個主要障礙就是缺少合適的細胞來恢復機體功能或修復損傷，我們這種方法首先純化我們想要純化的細胞類型，隨后對其操作給予其祖細胞的特性，這些細胞就能快速生長并且產生一些類型的細胞。盡管帶來了重大的進展，但這些操作步驟也存在一定的局限性，比如理想細胞類型產出和純度較低等，同時未發育的細胞也會存在形成腫瘤的可能性。（生物谷Bioon.com）